Manco Inca est un des personnages les plus admirés de l'histoire de Cusco. Son astuce et courage le rendirent inoubliable. Il fit irruption à l' encontre de Pizarro, et lui proposa une alliance pour récupérer le prestige et l'autorité perdue par le camp de l'Inca Huáscar. Il se rendit très vite compte qu'il ne disposait d'aucun pouvoir, car pendant l'absence de Francisco Pizarro, Cusco était passé à la main d'un nouveau gouverneur, son frère Hernando.

En cette situation d'absence de son allié, son attitude changea, il commença a s'opposer aux conquérants et fut emprisonné pour ses actes de rébellion. Malgré cela il réussi a se moquer d'eux en leur offrant une statue d'or massif de taille réelle s'ils le laissaient en liberté. Ainsi il s'enfuit jusqu'à Vilcabamba et organisa la résistance qui dura pendant presque 40 ans.

En 1536 Manco Inca ou Manco II initia une guerre frontale contre les envahisseurs espagnols, soulèvement qui se termina avec le célèbre siège ou Manco et ses partisans étaient très proches d'atteindre leur dernière victoire.

Après 8 mois de siège sanglant, il fut délogé par les espagnols et les nations alliées.

Sa retraite fut inévitable et Manco Inca dissolut la totalité de son armée, afin que les soldats puissent prendre soin de leur famille et dédier leur temps a l'agriculture. Ainsi Manco se retira jusqu'à Vilcabamba, en suivant la route de Chichero et traversant Ollantaytambo. En ce lieu il obtint une petite victoire sur les espagnols le suivant, ce qui lui permettra d'entrer dans les profondeurs de la jungle, et y établir son nouveau centre d'opérations.

La domination des espagnols était solide. Finalement, Manco Inca fut assassiné en 1545 par Diego de Almagro, protagoniste de la conquête. Il s'approcha du rebelle avec un petit groupe de partisans, et en se faisant passer pour un ennemi de Pizzaro, trouva refuge et bienvenue chez les Incas, jusqu'à l'opportunité d'en finir avec le leader du soulèvement.

Manco Inca ne parvint pas un transmettre l'esprit de lutte a son fils Savri Túpac.

Celui-ci, apparemment convaincu par un proche de Cusco, fidèle aux intérêts des conquérants se subordonna a la couronne d'Espagne. Il voyagea a Lima, et obtint certains privilèges et terres des districts actuels de Yucay, Urubamba, Maras et Chicheros. Apparemment satisfait, il se fit construire son palais en brique de pierres séchées a Yucay. Il mourut de manière étrange en 1560, peut être empoisonné par les quechuas résistant face aux envahisseurs.

Apres la mort de Sayri Túpac, son frere Titu Kusi Yupanqui prit la première place.

Le nouvel Inca, installé a Vilcabamba, reconnut les comités politiques et religieux de Cusco afin d'arriver a un accord avec l'autorité vice-royale. En 1568 il fut baptisé chrétien, mais mourut d'une étrange maladie pendant ces mêmes années.

Son jeune frère, Túpac Amaru, hérita du pourvoir. Jeune et inexpérimenté mais ennemi implacable des conquérants. Les Espagnols virent en lui un esprit rebelle, en opposition au caractère faible de son frère, et ordonnèrent sa capture. Une armée de presque 300 soldats fut envoyée, dirigée par Martin Hurtado de Arbieto et le capitaine Martin Garcia Oñaz de Loyola. Ils arrivèrent a Vicabamba a la recherche de l'Inca mais celui-ci s'était caché avec sa famille dans les profondeurs de la jungle.

Finalement le dernier inca fut capturé et emmené a Cusco avec ses partisans par Garcia Oñaz de Loyola (qui finalement se mariera avec Beatriz Coya, niece de Tupac Amaru et héritiaire du Marquis de Oropesa.) Après un bref jugement, il fut condamné a mort et décapité sur la place de la Grand Ville, Lima, le 24 septembre 1572, regardé par le vice-roi Toledo. Sa dépouille repose a l'église Santo Domingo. Ainsi fut assassiné le dernier inca de la réelle dynastie, emportant avec lui l'esprit guerrier de Manco Inca, qui débuta le rébellion 36 ans auparavant afin de récupérer la nation quechua.