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Manco Inca es uno de los personajes más admirados de la historia del Cusco. Su astucia y valentía lo hicieron inolvidable. Irrumpió sorpresivamente al encuentro de Pizarro y le propuso una alianza con el fin de recuperar el prestigio y la autoridad que había perdido el bando del Inca Huáscar. Al poco tiempo, se dio cuenta de que no contaba con ningún poder, pues ante la ausencia de Francisco Pizarro, el Cusco había pasado a ser gobernado por su hermano Hernando. En esta situación de ausencia de su aliado su actitud cambió, comenzó a oponerse a los conquistadores y por sus actos rebeldes fue tomado prisionero. Pese a ello, logró engañarlos al ofrecer una estatua de oro macizo de tamaño natural si es que lo dejaban en libertad. Así, logró huir y desde Vilcabamba organizó la resistencia que se prolongó por casi cuarenta años.

En 1536 Manco Inca o Manco II inició una guerra frontal contra los invasores españoles, levantamiento que concluye con el famoso sitio del lugar en que Manco y sus seguidores se encontraban muy cerca de conseguir su última victoria.

Pero después de 8 meses de sangriento sitio, fue derrotado por los españoles y por las naciones aliadas con estos. La retirada fue inevitable y Manco Inca disolvió la totalidad de su ejército para que los soldados pudieran cuidar de sus familias y dedicar su tiempo a la agricultura, además de que su retirada si fuese numerosa hubiera sido muy lenta y necesitaba movilizarse con agilidad y rapidez. Así, Manco Inca se retira hacia Vilcabamba, siguiendo la ruta de Chinchero y atravesando Ollantaytambo, donde obtiene una pequeña victoria sobre los españoles que lo persiguen, lo que le permite entrar en las profundidades de la selva, estableciendo allí su nuevo centro de operaciones.

La dominación de los españoles ya era sólida. Finalmente, Manco Inca fue asesinado en 1545 por Diego de Almagro, protagonista de la conquista. Logra llegar al rebelde con un muy pequeño grupo de seguidores, y haciéndose pasar por renegados ante Pizarro, encuentran refugio y bienvenida entre los incas hasta la oportunidad de acabar con el líder de la sublevación.

Manco Inca no logró transmitir a su hijo Sayri Túpac el espíritu de lucha, pues fue aparentemente persuadido por algún pariente del Cusco, fiel a los intereses de los conquistadores, para subordinarse a la corona de España. Viajó a Lima, se reunió con las autoridades, consiguió algunos privilegios y obtuvo tierras en los distritos actuales de Yucay, Urubamba, Maras y Chincheros. Aparentemente satisfecho, construyó su palacio de adobe en Yucay. Murió extrañamente en 1560, quizás envenenado por los quechuas que mantenían un espíritu de resistencia ante el invasor.

Después de la muerte de Sayri Túpac, su hermano Titu Kusi Yupanqui asumió el liderazgo. El nuevo Inca, que se instaló en Vilcabamba, reconoció los comités políticos y religiosos del Cusco con el fin de lograr un acuerdo con la autoridad virreinal. En 1568 se bautizó cristianamente, pero en esos mismos años murió de rara enfermedad.

Hereda el poder Túpac Amaru, hermano menor, joven e inexperto, pero implacable enemigo de los conquistadores. Los españoles reconocieron en él su espíritu rebelde, en oposición al débil carácter de su hermano, por lo cual se ordenó su captura. Se envió un ejército de casi 300 soldados, comandado por Martín Hurtado de Arbieto y el capitán Martín García Oñaz de Loyola. Llegaron a Vilcabamba en busca del Inca, pero este y su familia huyeron a las profundidades de la selva.

Finalmente, el último Inca fue capturado y llevado al Cusco junto a sus seguidores por el mismo García Oñaz de Loyola (quien luego desposara a Beatriz Coya, sobrina de Túpac Amaru y heredera del Marquesado de Oropesa. Después de un rápido juicio se le sentenció a muerte. Fue decapitado en la plaza de la Gran Ciudad, Lima, ante la mirada del virrey Toledo, el 24 de setiembre de 1572. Sus restos descansan en la iglesia de Santo Domingo. Así, el último Inca de dinastía real fue asesinado, desapareciendo la postrer llama del espíritu guerrero de Manco Inca, quien iniciara la rebelión 36 años antes para recuperar la nación quechua.